(本篇原發表於 TASPOR 2019-01 會訊)

過去這一兩年，最夯的（三個英文字母）名詞就是 RWE 了，乾脆這一期就來湊個熱鬧聊聊 RWE。

RWE 是 real-world evidence 的縮寫，常常看到翻成「真實世界證據」 – 但我不喜歡這個翻譯，總覺得「真實」對應的是「虛擬」，「理想」的臨床試驗證據，對應的應該是「現實」世界中產生的證據。有一些機構為 RWE 下了定義，例如美國 FDA，強調 RWE 是指由傳統臨床試驗之外的來源所得到的證據（derived from sources other than traditional clinical trials）；而INAHTA目前正組一個全球的工作小組（task force），由 HTA 角度出發，討論是否要採同樣的定義來看RWE。

其實，決策分析模式的研究者，對使用非傳統臨床試驗的資料並不陌生，甚至可以說更為熟稔 – 一個計算成本效果的決策分析模式，裡面除了藥品或其他科技的療效結果之外，還需要很多可以反映決策情境的數據，包括人口特性、流行病學特徵、基本照護或原有治療方式的療效、成本、健康生活品質權數等。甚而成本效果分析研究者很早就提出 – 既然要評估的是現實狀況採用新科技的情況，採用的數據臨床療效（effectiveness）比臨床試驗療效結果（efficacy）更適合。只是很多時候我們無法取得高品質的 effectiveness 資料 – 也許是還未在國內上市、或是臨床資料研究設計之限制。

「不過，這些好像跟最近在夯的討論不一樣？」

不急，讓我先分享一下我的一個回憶。2014 年 12 月我到了好冷好凍的英國伯明罕，參加了當年度 NICE TAC Away Day 的活動。所有 NICE 評議委員會（TAC）的委員們齊聚一堂，聯繫感情、吐吐苦水之外，聽聽我們這些外來的和尚 (?) 說說其他地方怎麼做新科技給付決策，也聽一些統計課程與未來趨勢。那天最後一堂由 EMA 的 Dr. Hans Georg Eichler 進行主題演講，題目是「Adaptive pathways to patients; the future for new health technologies?」。他介紹 EMA 當時針對高度臨床需求（high unmet need）新藥試辦的 adaptive pathways。他說，一向以來，查登的許可日對新藥來說，好像是一個神奇的時間點（magic moment） – 在那之前，證據永遠不足，在許可日之後，這新藥的效果從此就確立了。但這樣對嗎? 他跟大家解釋，現在對安全性的評估已經有很多方法可以快速地做到，而早點對比較明確、但小範圍的適應症給予許可，一邊收集 RWD，對這新藥的資料可以更全面的掌握（請參考圖示。此圖是我們根據他在 2012 年的一篇文章（Clin Pharmacol Ther 2012; 91: 426–437）所重製。相關論述請大家去找出他的文章來看。）。這個概念雖好，但是如果這樣改變下去，影響的層面不只是查驗登記的機構，對負責給付及訂價的 HTA 機構或衛生機關將帶來更大的衝擊，我記得他因此拜託當場的 NICE 委員們要支持這樣的走向，讓有潛力可以大幅改善病人健康的新藥可以早點被需要的病人用到。

人生有些時候，在後來回想起來，會覺得自己在當時遇見了一個歷史轉折點，這天這場演講就帶給我那樣的感覺。當時的我聽得熱血澎派，聽講的細節一直縈繞於心；回來以後，在隔年五月的一場演講裡還拿出這個經驗跟聽眾分享。其中一張簡報我這樣寫著:「可以想像的，這個發展必定會帶來不少的挑戰：

• 目前的體系能承載這些增加的作業嗎？
• 查登單位及 HTA /保險決策單位準備好了要接受觀察性研究結果來下重要決策了嗎？
• 如何控制 off-label 處方？
• 新科技該如何訂價？
• 初期證據較少、適應症較窄、不確定性高
• 一段時間後，如果證據顯示真的有好的價值，可以提升價錢嗎？
• 新藥與新醫材又不同。」

大家覺得我的這些問題問的對嗎？

美國 FDA 很早就針對有高度臨床需求的新藥，有所謂的 Accelerated Approval 方式可早點核准許可上市。2016 年 12 月通過的 21st Century Cures Act （Cures Act）即著眼於此。法案裡面提出的運用 RWE 協助查驗登記許可決策，並要求 FDA 要提出各種制度以落實法條理念等，正是過去兩年各界熱中談論 RWE 的主要因素。

當我們知道了這些背景事件，日後再碰到相關的 RWE 討論情境，相信大家會跟我一樣，先問「我們現在是在討論哪一類決策問題的 RWE？」

是的，愛碎念的小芳老師在此小結一下前面的說明。對於一些特殊新藥，像是腫瘤或罕見疾病的藥物，因為病人有高度需求亟待新藥、如果初步試驗結果很好，就可能在比較少的證據情況下，就讓它以比較窄的許可證範圍加速上市（有些沒做到第三期試驗、有些試驗沒有對照組、或是用替代性指指標）；而當廠商再試著尋求擴大適應症時，就可能提出的是 RWE 證據 – 這時決策問題是上市許可問題，決策者是查登單位。一向以來都以嚴謹的臨床試驗為唯一決策證據來源的查登單位，要怎樣採用 RWE、怎樣看待 RWE 是很多人，包括產業界、學界等人關注的焦點。

而在下游的保險給付或國家政策決策者（HTA 或 payer/policy maker），接下來會碰到的問題就是，上游決策用比較早期、更少的證據就決定初步適應症範圍的新藥，該怎樣決定給付與否（不確定性更高但對病人很可能有益的新藥；沒有比較療效；如果等證據更完整才給付，是否完全推翻了原來加速通過許可的想法？還是自費沒有關係？）、怎樣訂價（可以預見的未來，就會有更多的適應症來叩關怎麼辦？）？大家一直在討論的登錄系統（registry）架構由誰來建議監管－當然這問題得看誰需要這資料、誰做什麼樣的決策？目前看起來是都有可能同時用在查登（適應症擴增）及給付決定（為減少不確定性而設計類似managed entry agreement）的用途上；這當然就得讓產業界、查登單位、及 HTA 單位共同頭痛，只有共同承擔了。

講到這裡，還有一個不能忽視的趨勢要考量。風起雲湧、熱鬧無比的 RWE 討論，其原因除了前面講到的加速新藥審查，還有的就是現今各種跟健康數據電子化、自動化、人工智能、穿戴式… 的快速興起。各種數位數據的大量收集快速運用已是趨勢，現在是各自埋頭搶第一的時候。除了不可避免的、商業上的考量，還反映出大家比以往更能理解掌握資訊就是決策的第一步。所以 RWE 不是只用在查登單位的許可決策、給付單位（HTA 機構）的收載決策而已，在藥物研發單位（公司）內運用資訊也已經是不可或缺的了。

Institute for clinical and economic review （ICER）及 Office of Health Economics （OHE）在 2018 年 3 月發表的一份報告裡提及，在美國目前使用 RWE 的情境有以下六種：

1. 藥物研發 – 找出該往下研發之標的產品
2. 查登許可
3. FDA 安全性監測（monitoring）及安全性訊號（signals）
4. HTA 評估及保險單位的新藥收載決定（initial decisions）
5. HTA 評估及保險單位的給付評估（reassessment）
6. 以療效為基礎的合約簽訂（outcomes-based contracting）（Hampson, et al; 2018）

業界的朋友們現在應該很清楚，公司裡的各種要求與新活動，可能或多或少都跟這上面其中一種有關吧？當然這裡的每一種情境都有其特別的背景與方法學及資料需求。這也難怪我們過去一直聽到 RWE 了，是吧？

前面提到 INAHTA 的工作小組正在進行全球合作，在本文最後跟大家分享其中的一部分整理結果。如同前面所提，RWE 有很多面向、不同參與者，現在大家正在收集各種相關指引。這些指引（還在收集中），分不同的參與者粗列於文後。希望您如果有看到更多的資料，麻煩您回饋給我，我可以再回去與工作小組分享，先謝謝囉！

Key References from Regulatory Agencies

• FDA – Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices
• FDA – Best Practices for Conducting and Reporting Pharmacoepidemiologic Safety Studies Using Electronic Healthcare Data
• EMA – Scientific advice on Post-Authorisation Efficacy Studies （PAES）
• EMA – Guidance for companies considering the adaptive pathways approach

Key References from HTA Agencies

• NICE – DSU Technical Support Document 17: The use of observational treatments to inform the estimates of treatment effectiveness..
• HAS – Les études post-inscription sur les technologies de santé （médicaments, dispositifs médicaux et actes）
• CADTH – Guidelines for the Economic Evaluation of Health Technologies: Canada
• ZIN – Guideline for the Conduct of Health Economic Evaluations
• CONITEC – Health Technology Performance Assessment （HTpA） Guidelines 

Key references from Initiaves （policy-oriented）

ISPOR-ISPE Special Task Force:

• Good Practices for Real‐World Data Studies of Treatment and/or Comparative Effectiveness: Recommendations from the Joint ISPOR‐ISPE Special Task Force on Real‐World Evidence in Health Care Decision Making
• Reporting to Improve Reproducibility and Facilitate Validity Assessment for Healthcare Database Studies V1.0

CTTI:     

• Conducting Clinical Trials Using Clinical Observational Registries

ENCePP guidelines:

• Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology  （Revision 7）

IMI-GetReal:

• Methodological guidance, recommendations and illustrative case studies for （network） meta-analysis and modelling to predict real-world effectiveness using individual participant and/or aggregate data

Key methodology-/ data source-specific references

PARENT JA:

• Methodological guidelines and recommendations for efficient and rational governance of patient registries

EUnetHTA registries checklist tool （consultation ongoing）

AHRQ:

• Selecting observational studies for comparing medical interventions
• Registries guide （3rd Edition; updates envisioned）